A partir de 1980, Mario Capecchi inicia en la Universidad de Utah, sin financiación federal inicial por considerarse el proyecto demasiado arriesgado, una investigación dirigida a demostrar que el ADN introducido artificialmente en una célula de mamífero puede recombinarse de forma homóloga —es decir, intercambiarse específicamente— con la secuencia correspondiente ya presente en el cromosoma. El logro técnico central de Capecchi consiste en desarrollar un método para inyectar directamente el ADN modificado en el núcleo celular, aumentando drásticamente la eficiencia del proceso de recombinación respecto a métodos anteriores, y en demostrar mediante este sistema que genes defectuosos pueden ser reparados o alterados con precisión dirigida, abriendo la puerta conceptual a la edición selectiva de cualquier gen del genoma. Capecchi presenta sus resultados en una conferencia de biología en 1984, en paralelo y de forma independiente al trabajo de Oliver Smithies, que perseguía el mismo objetivo mediante una estrategia experimental distinta centrada inicialmente en la corrección de mutaciones de la globina. La culminación práctica de ambos enfoques llegó al combinarse con las células madre embrionarias de ratón cultivadas por Martin Evans, lo que permitió trasladar la edición genética dirigida desde células en cultivo hasta ratones vivos completos cuya descendencia heredaba la modificación, dando origen a la tecnología del "ratón knockout". Capecchi y Smithies compartieron el Wolf Prize de Medicina en 2002; el Nobel de 2007 reconoció a ambos junto con Evans.