Andrew Fire (Carnegie Institution) y Craig Mello (University of Massachusetts Medical School) publican en 1998 «Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans», donde describen un mecanismo celular hasta entonces desconocido: al inyectar ARN bicatenario (dsRNA) en el gusano C. elegans, observan que silencia genes específicos de forma mucho más potente que el ARN monocatenario usado previamente en experimentos similares —una observación que contradecía la intuición dominante en biología molecular. El mecanismo, llamado ARN interferencia (RNAi), resulta ser un sistema de defensa celular evolutivamente antiguo y conservado en plantas, animales y humanos, que destruye ARN mensajero específico mediante el complejo proteico RISC guiado por pequeños fragmentos de ARN (siRNA). El hallazgo resuelve simultáneamente fenómenos previamente inexplicados en plantas ("co-silenciamiento", observado desde 1990) y abre una vía completamente nueva para silenciar selectivamente cualquier gen con fines de investigación o terapéuticos. La RNAi se convierte en herramienta estándar de laboratorio en los años posteriores y en plataforma terapéutica —los primeros fármacos basados en siRNA (patisiran, 2018) reciben aprobación de la FDA veinte años después del artículo original. El descubrimiento es además conceptualmente previo a CRISPR: ambos son sistemas naturales de regulación/defensa genética redirigidos por el ser humano hacia la edición y el silenciamiento dirigido de genes.