Herbert Hauptman y Jerome Karle, matemático y físico respectivamente en el Laboratorio de Investigación Naval de Estados Unidos, desarrollan a partir de 1953 un método matemático que resuelve uno de los problemas técnicos más persistentes de la cristalografía de rayos X: determinar la estructura tridimensional de una molécula a partir de los patrones de difracción de rayos X que produce un cristal, sin necesidad de conocimiento previo aproximado de esa estructura. El problema fundamental —conocido como "problema de la fase"— radica en que los detectores de rayos X registran únicamente la intensidad de la radiación difractada, pero no su fase, información matemáticamente imprescindible para reconstruir la posición exacta de los átomos mediante las técnicas convencionales disponibles hasta entonces, que requerían laboriosas aproximaciones sucesivas o conocimiento estructural previo del tipo de molécula. Hauptman y Karle demuestran que es posible derivar la información de fase directamente a partir de relaciones estadísticas y probabilísticas entre las intensidades medidas, sin necesidad de ese conocimiento previo —de ahí el nombre de "métodos directos"—. La técnica, inicialmente recibida con considerable escepticismo por la comunidad cristalográfica establecida y tardando casi treinta años en ser ampliamente adoptada, se convierte tras la llegada de computadoras suficientemente potentes en el método estándar para determinar estructuras de moléculas pequeñas y medianas, acelerando drásticamente el ritmo de determinación estructural en química orgánica y farmacéutica.