En 1971, Kjell Kleppe, trabajando en el laboratorio del Nobel H. Gobind Khorana en el MIT, publicó en Journal of Molecular Biology la descripción conceptual precisa del mecanismo que décadas después se llamaría PCR: usar dos cebadores (primers) flanqueando una región específica del ADN y replicarla enzimáticamente con una polimerasa. El diseño lógico de la técnica estaba completo. Las limitaciones de la época —síntesis manual de cebadores que tomaba meses, y una polimerasa que se destruía con el calor— impidieron la automatización. Este paper fue formalmente reconocido como 'prior art' en las batallas de patentes de la PCR. Mullis citó este trabajo como antecedente conceptual directo. La aportación de Mullis en 1983 fue reconocer que la síntesis automática de oligonucleótidos, disponible en Cetus desde principios de los 80, hacía por fin viable el proceso.