A principios de los años 1980, Oliver Smithies, en la Universidad de Carolina del Norte, persigue inicialmente un objetivo de naturaleza terapéutica: corregir mediante recombinación homóloga las mutaciones causantes de enfermedades hereditarias de la sangre, introduciendo en células copias correctas de genes de globina para que reemplazaran de forma dirigida a las versiones defectuosas. En 1985, Smithies y sus colaboradores logran demostrar algo de mayor alcance conceptual que su objetivo terapéutico original: que un segmento de ADN introducido artificialmente puede dirigirse específicamente hacia el locus cromosómico de la globina humana y recombinarse con él, con independencia de si ese gen se encontraba activo o silenciado en la célula. Esta observación sugería que, en principio, cualquier gen del genoma —no solo los activamente transcritos— podía ser accesible a la modificación dirigida mediante esta técnica, un resultado obtenido por una vía experimental completamente distinta e independiente de la seguida en paralelo por Mario Capecchi. La combinación de ambos enfoques con las células madre embrionarias de ratón aportadas por Martin Evans permitió generar los primeros ratones "knockout" con genes específicos inactivados de forma heredable, convirtiéndose en la herramienta más utilizada de la biología de mamíferos durante más de dos décadas. Smithies y Capecchi compartieron el Wolf Prize de Medicina en 2002; el Nobel de 2007 reconoció a ambos junto con Evans.